През 1953 г. 120 въоръжени атакуват казармата Монкада. Фидел Кастро е осъден на 15 години затвор, но скоро е амнистиран. Фидел Кастро отива в Мексико и там заедно с Ернесто Че Гевара организира въстание. През 1956 г. въстанието търпи поражение, Фидел Кастро обаче успява да реорганизира въоръжените си отряди и продължава борбата. Корумпираната система на Батиста е поддържана от САЩ. Тесен кръг от богати властимащи изнасят кубинското национално богатство в САЩ. Фидел Кастро е приет с резерви и от Хрушчов поради несъгласието си със сталинистките форми на управление в СССР по това време. Към 1 януари 1959 г. цялата страна вече е на страната на Кастро, Батиста тайно емигрира в чужбина, изоставяйки Куба, намираща се в състояние на гражданска война.
Фидел Кастро става министър-председател. Започват национализациите. Хиляди едри собственици на селскостопански земи бягат в чужбина с капиталите си. Изнесени са големи количества културни ценности и златни предмети.Кастро превръща Куба в социалистическа държава, извършва големи промени в държавата от социално и икономическо естество. Създава програми, които изцяло повишават грамотността на нацията и повишават качеството на здравните грижи за почти всички кубинци. На 17 май 1959 г. се извършва национализация на промишлеността, банките и външната търговия. Започва се и аграрната реформа, която въвежда кооперативите като форма за владеене и обработка на земята. Забранява се едрата поземлена собственост и владеенето на земя от чужденци.През 1960-те години Кастро се сближава все повече със СССР. Той подкрепя и революциите за национално освобождение в Латинска Америка, Африка и Азия и става лидер на държавните глави на нациите, които скоро са се освободили от колониалните сили. Кастро става силна опозиция на САЩ, които преди това са били метрополия на Куба. Много американски политици виждат в социалистическата политика на Кастро (а по-рано – и в съюза му със СССР) заплаха за сигурността на САЩ.
През 1961 г. САЩ влошават дипломатическите си отношения с Куба. Американският президент Дуайт Айзенхауер обвинява Кастро, че тласка Куба в ръцете на СССР и на Никита Хрушчов. От 17 до 19 април 1961 г. американското правителство провежда военна операция срещу Куба – САЩ формират наемническа армия от кубински изгнаници, която нахлува в острова с цел да свали от власт управлението на Кастро. В Залива на прасетата кубинската армия убива голяма част от нашествениците и пленява останалите около хиляда души.
В периода 22 – 28 октомври 1962 г. възниква Карибската криза. Американски разузнавателни самолети U-2 откриват кораби на СССР, пренасящи към Куба ракети с атомни бойни глави. Заснети са и ракетни площадки на територията на Куба с насочени ракети към САЩ. Светът е изправен пред ядрена война. Съветският лидер Никита Хрушчов, притиснат от американския президент Джон Кенеди, отстъпва, предлагайки тайно изтегляне на американско въоръжение от Турция, което предложение се приема от САЩ. В замяна на това Съветите изтеглят своите ракети от Куба.
След Карибската криза ЦРУ счита Кастро за един от най-големите си врагове и прави много опити за покушение срещу него (според кубински министър 637 на брой). Опитвани са различни отрови (вкл. соли на талий, от които опада брадата), взрив (вкл. в пура и в раковина под водата), снайперски разстрел, заразяване с туберкулоза и др., но без успех за ЦРУ.
След Карибската криза СССР значително подпомагат износа на кубинската захарна тръстика и продуктите от нея, както и изкупуват за нуждите на СССР голямо количество тръстика, произведена в Куба. Това е от жизненоважно значение за снабдяването на острова, както със стоки от първостепенна необходимост така и с други стоки, тъй като голяма част от населението на страната гладува, а САЩ са наложили на Куба блокада, поради недоволството си от политиката на Кастро.
На 15 октомври 1967 г. Фидел Кастро съобщава, че Ернесто Че Гевара е загинал в Боливия по време сражения на партизански отряд с правителствени боливийски войски.
През 1975 г. Фидел Кастро изпраща кубински бойни части в подкрепление на партизаните, борещи се за независимост на Ангола.
Фидел Кастро посещава България два пъти – през 1972 и 1976 г.